Može li pravirus zaštititi placentu sisara? 

Naučna saznanja otkrivaju iznenađujući diverzitet u morfologiji i fiziologiji placente sisara kako među različitim vrstama organizama, tako i u pogledu ćelija (trofoblasta) jednog organizma koje grade spoljašnji zid placente (eng. syncytiotrophoblast). 

Ugradnja blastocista u placentu
Izvor ilustracije:
https://www.lecturio.com/concepts/embryoblast-and-trophoblast-development/

Takva raznolikost ove strukture privukla je pažnju naučnika, koji su finalno mapirali gene ćelija trofoblasta, pa su uočili protein eng. syncytin-1 za koji se ispostavilo da je virusnog porekla. Tačnije, u pitanju je gen za sintezu proteina virusnog kapsida.

Retrovirusi kontrolišu ekspresiju gena u trudnoći
Izvor ilustracije:
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000028

Predački retrovirus (RNK virus) koji je inficirao germinativnu liniju nekog sisara u prošlosti, odnosno, tokom svog ciklusa se rezervnom transkriptazom ugradio u DNK jajne ćelije i doveo je do prenosa virusnog fragmenta DNK kroz potomačke generacije inficiranog sisara. 

Integracija virusa u genom domaćina
Izvor ilustracije: 
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/cen-10015-feature1

Različite forme placente sisara objašnjene su različitim formama syncytin proteina za koje se smatra da potiču od 10 linija endogenih virusa, koji su sasvim nezavisno inficirali ćelije.
Naučnike je naročito zapanjila činjenica da je syncytin neophodan prilikom procesa fuzionisanja ćelija trofoblasta, odnosno, vitalan je za obrazovanje placente. Da nije bilo predačkog endogenog retrovirusa (ERV), život bi najverovatnije evoluirao u sasvim drugom smeru. 

Od infekcije retrovirusa do integrisanih gena sincitina sa placentnom funkcijom
Izvor ilustracije:
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1115346109

Na koji način endogeni retrovirusi mogu obezbediti imunitet ćelija placente? 

Posmatrane su ćelije mačke, miša i ovce prilikom čega su mapirani geni za kapsid endogenog virusa u genomu ovih sisara. Dakle, za njih se sigurno znalo da poseduju virusne sekvence u genomu. Dalje je posmatran genom telesnih ćelija adulta čoveka, kao i embrionskih ćelija, te je uočeno povećano prisustvo sekvenci endogenog virusa u embrionskim ćelijama. 

Inhibitori DNK metiltransferaze (DNMTis) ublažavaju epigenetsku represiju humanih endogenih retrovirusa (HERV) uklanjanjem metilacije DNK, uzrokujući HERV dvolančanu RNK (dsRNA) da aktivira urođeni imuni put koji oponaša virusne infekcije koje rezultiraju lučenjem interferona (IFN).
Izvor ilustracije:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419318915

Odabran je gen koji se javlja u placenti, kao tkivu koje je podložno infekcijama, a koji kodira protein poznat kao SUPYN. On je aktivan u velikim količinama u periodu embriogeneze, odnosno od stadijuma od 8 blastomera. Osim toga, poznata je i sposobnost SUPYN-a da vezuje membranski receptor ASCT2 (eng. neutral amino acid transporter), koji je ujedno i receptor za mnoge egzogene viruse kao što su na primer virusi D tipa. Cilj je bio da se dokaže potencijal kompetitivnog vezivanja SUPYN-a za pomenuti receptor, čime bi se zauzelo vezivno mesto za viruse na ćelijama placente. 

Eksperiment je urađen na ćelijama u kulturi sličnim onima koje grade placentu čoveka, a koje su bile izložene D tipu virusa koji inače inficira mačke. One nisu pokazale znakove patološkog karaktera, dok su ostali tipovi humanih ćelija, koje ne sadrže pomenuti protein, bile podložne virusu. Uklanjanjem SUPYN-a iz ćelija u kulturi, one su postale penetrabilne za vezivanje virusa za receptor na svojoj površini, dok je njegovim vraćanjem postignut prvobitni efekat. 

SUPYN može vršiti restrikciju egzogenog virusa na dva načina od kojih jedan podrazumeva vezivanje za ASCT2 unutar sekretornog puta, a drugi ekstracelularno vezivanje nakon sekrecije. Takođe, rezultati pokazuju da je SUPYN posredovana odbrana dovoljna u odbrani ćelija od virusa. 

Metodama komparativne genomike utvrđeno je poreklo i starost SUPYN proteina u ćelijama placente. Naime, provirus (HERVH48), za čiji se kapsid vezuje poreklo SUPYN proteina, pronađen je u genomu svih hominida i kod većine majmuna Starog sveta što dovodi do zaključka da se inkorporacija SUPYN-a desila kod zajedničkog pretka primata Catarrhina. 

SUPYN se pojavio kod pretka Catarrhina i sačuvao je antivirusnu aktivnost kod Hominoid-a
Izvor fotografije:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.23.263665v2.full

Međutim, u toku daljih istraživanja, kod majmuna Starog sveta uočene su mutacije u genu koji kodira ovaj protein, što je navelo naučnike da razmišljaju o nezavisnom poreklu gena kod ove dve grupe majmuna. Finalni zaključak koji je izveden objašnjava prisustvo gena za SUPYN kod pretka grane hominida starog 20 miliona godina, dok se kod nekoliko majmuna Starog sveta on naknadno izgubio. 

Ovom studijom je prikazan tek početak istraživanja potencijala humanog genoma kao izvora retrovirusnih sekvenci koje su svoje mesto pronašle kod davnih predaka primata. Ove sekvence bi mogle pružiti veoma jak i postojan princip odbrane od egzogenih virusa različitih sojeva, posebno embrionskih ćelija i ćelija placente. Istraživanja pokazuju i ulogu ovih sekvenci u regulisanju vremena porođaja kod sisara.

Na kraju nam ostaje da se pitamo da li su virusi nenamerno počinili izdaju, te sami sebi blokirali ulaz u živu ćeliju ili se iza toga krije neki veći adut… 

Izvori: 

• https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.23.263665v2.full 
•  https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000028
• https://www.news-medical.net/news/20221027/Ancient-viral-DNA-in-human-genomes-protects-human-cells-against-certain-present-day-viruses.aspx
• https://whyy.org/segments/the-placenta-went-viral-and-protomammals-were-born/