Ćelijski suicid
Jedan višećelijski organizam je visoko organizovana zajednica ogromnog broja ćelija. Nastanak i funkcionisanje svake ćelije, pa i njen nestanak je strogo regulisan proces. Bilo da ćelija na neki način ugrožava organizam ili je prosto potrošena i oštećena, ona će počiniti samoubistvo. Do smrti ćelije dolazi aktiviranjem posebnog programa smrti, te se zbog toga ovaj proces naziva programirana ćelijska smrt ili češće, apoptoza. Ona ima ključnu ulogu u održavanju ravnoteže između deobe i smrti ćelije. Postala je vrlo popularna oblast istraživanja u biomedicini zbog toga što je apoptoza uključena u homeostazu normalnih tkiva. Zbog svog značaja, u mnogim istraživanjima se stavlja akcenat na nju u lečenju karcinoma.
Citologija apoptoze
Termin apoptoza prvi put su upotrebili 1972. godine istraživači Ker, Vili i Kari u svom radu kako bi opisali pojavu apoptoze u ljudskim tkivima. Reč potiče od grčke reči koja znači opadanje (kao jesenje lišće). Pomoću svetlosne i elektronske mikroskopije moguće je uočiti različite promene koje se dešavaju prilikom apoptoze. Jedna od promena jeste smanjenje ćelije, usled čega citoplazma postaje gušća, a organele zbijenije. Takođe, dolazi do piknoze, najkarakterističnije odlike apoptoze, koja označava kondenzaciju hromatina. U toku njegove kondenzacije nukleusni materijal se akumulira periferno ispod membrane nukleusa, a molekul DNK se fragmentiše. Ćelija postaje okruglog do ovalnog oblika sa tamnom eozinofilnom citoplazmom. Pojavljuju se strukture ćelijske membrane koje su nalik mehurićima, dok odvajanjem ćelijskih fragmenata nastaju apoptotska tela koja se sastoje od citoplazme sa upakovanim organelama čiji je integritet održan. Apoptotska tela na kraju bivaju „pojedena” od strane makrofaga u procesu fagocitoze i razgrađena u fagolizozomima. Pošto apoptotske ćelije ne oslobađaju svoj ćelijski sadržaj u okolno tkivo, ne postoji inflamatorna reakcija.
Ćelija u apoptozi
Izvor fotografije: https://www.researchgate.net/figure/Cytology-of-apoptosis-The-different-stages-of-apoptotic-cell-death-start-by-cellular_fig3_274013152
Indukovanje apoptoze
Neophodno je da program smrti bude strogo regulisan i kontrolisan unutar ćelija. Ćelije sadrže proteine prokaspaze koje čekaju signal za ubistvo ćelija. Aktivaciju prokaspaza vrše adapterski proteini koji im donose više kopija specifičnih prokaspaza koje su zapravo inicijatorske prokaspaze. Spajanje ovih prokaspaza u kompleks dovodi do njihove međusobne aktivacije. Do aktivacije prokaspaza može doći i aktivacijom receptora smrti na površini ćelije. Primera radi, neki limfociti proizvode Fas ligand koji se vezuje za „receptor smrti” na površini ciljne ćelije. Dolazi do regrutovanja adapterskih proteina koji vezuju i aktiviraju prokaspaze-8. Aktivirane prokaspaze-8 daju kaspaze-8 i pri tome dolazi do kaspazne kaskade pri čemu se indukuje ćelijska smrt. Za razliku od opisane ekstracelularne aktivacije, postoji i intracelularna aktivacija u slučaju kada su ćelije izložene stresu ili oštećene. Tada mitohondrije otpuštaju protein citohrom c u citoplazmu, gde aktivira protein Apaf-1. Sledi aktiviranje prokaspaze-9 i formiranje kaspaze-9, pri čemu je rezultat pokretanje i ubrzanje kaspazne kaskade. Ako se desi da je DNK molekul oštećen, takođe može doći do apoptoze. Protein p53 dovodi do transkripcije gena koji kodiraju proteine koji pripadaju porodici Bcl-2 i koji imaju ulogu u oslobađanju citohroma c iz mitohondrija.
Kaskadni putevi ekstracelularne i intracelularne aktivacije prokaspaza
Izvor fotografije: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26873/
Uloga apoptoze u razviću organizama
Apoptoza predstavlja oblik ćelijske smrti koji je potreban radi morfogeneze tkiva. Dobijanje novih oblika tkiva ili organa je posledica umiranja ćelija. U toku embrionalnog i larvalnog razvića apoptozom se uklanjaju tkiva i organi koji imaju funkciju samo u tom periodu. Na primer, programirana ćelijska smrt je važna zbog degeneracije pronefrosa kod vodozemaca i sisara, kao i za eliminaciju repa kod punoglavca. Da bi se formirali prsti na ekstremitetima kod ljudi, potrebna je izrazita smrt ćelija u tim tkivima. Eksperimenti sa miševima su pokazali da poremećaj u indukovanju apoptoze dovodi do sindaktilije ili srastanja prstiju. Apoptoza ima ulogu i u ženskom reproduktivnom sistemu čoveka. Fetus sadrži 7-8 miliona jajnih ćelija čiji se broj smanji na čak 100.000, a u toku menopauze i na stotinak njih. Kod ljudi moždane ćelije podležu apoptozi u cilju eliminacije suvišnih ćelija i poboljšanja slanja nervnih impulsa. Da bi se ubile ćelije koje organizam identifikuje kao kancerogene, mora se javiti apoptoza. Neregulisani procesi apoptoze mogu dovesti do različitih poremećaja i oboljenja.
Apoptoza u razviću
Izvor fotografije: https://www.researchgate.net/figure/Roles-for-apoptosis-in-tissue-and-organ-sculpting-A-Apoptosis-is-known-to-play-a-role_fig1_283162962
Izvori:
- https://www.britannica.com/science/apoptosis
- https://embryo.asu.edu/pages/apoptosis-embryonic-development
- https://journals.sagepub.com/doi/10.1080/01926230701320337?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26873/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1120576/
- https://www.researchgate.net/publication/274013152_Regulation_of_Ceramide_Channel_Formation_and_Disassembly_Insights_on_the_Initiation_of_Apoptosis
- https://www.researchgate.net/publication/283162962_Spreading_the_word_Non-autonomous_effects_of_apoptosis_during_development_regeneration_and_disease
