(Ne)spavanje i Alchajmerova bolest
Odavno je poznata činjenica da je spavanje izuzetno važno za pravilno odvijanje svih procesa u organizmu. O značaju kvalitetnog sna kao aspektu cirkadijalnog ritma pisani su brojni naučni radovi, a nedavno je otkriven i njegov potencijalni uticaj na razvoj Alchajmerove bolesti.
Šta je cirkadijalni ritam?
Kako postoji stalna smena svetlosti i tame, živi organizmi su, kroz evoluciju, svoje aktivnosti prilagođavali dnevno-noćnom ciklusu. Svetlost tako predstavlja jedan od spoljašnjih činilaca koji modulišu veliki broj fizioloških procesa. Ovi spoljašnji faktori nazivaju se zeitgebers, što u bukvalnom prevodu sa nemačkog jezika znači davaoci vremena — dakle, oni određuju kada je vreme za spavanje, a kada, recimo, za nalaženje hrane. To je moguće sagledati na primeru čoveka. Nekada davno, ljudima je bilo lakše da pronađu hranu i sklonište tokom dana, dok su noću teže uočavali predatore, što je značilo da je noću najbezbednije spavati, a danju je najbolje biti budan i ići u lov. Prema tome, smena svetlosti i tame dovela je do toga da je telo tokom dana u budnom stanju, a kada padne mrak spremno je za spavanje.
Cirkadijalnim ritmom smatra se svaki biološki proces u organizmu koji se ponavlja na svaka 24 sata i koji taj ritam održava i u odsustvu spoljašnjeg stimulusa. Veruje se da u mozgu, u hipotalamusu, postoji sistem koji kontroliše endogene biološke ritmove tako što moduliše koncentracije različitih enzima i hormona u različitim ćelijama i tkivima, a sam je regulisan brojnim spoljašnjim činiocima (zeitgebers). Zato što ima ulogu u vremenskoj regulaciji fizioloških procesa, ovaj sistem označava se još i kao cirkadijalni ili biološki časovnik.
Cirkadijalni ritam
Izvor slike:(https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/30/Biological_clock_human.svg/1200px-Biological_clock_human.svg.png)
Ukratko o Alchajmerovoj bolesti
Alchajmerova bolest je neurodegenerativna, neuroinflamatorna bolest koja uzrokuje gubitak moždane mase, a posledično dovodi do postepenog i nepovratnog gubitka pamćenja, svesti o vremenu i prostoru itd. Ovaj poremećaj karakteriše pojava vanćelijskih beta-amiloidnih plaka i unutarćelijskih skupina hiperfosforilisanih tau fibrila, kao i povećana inflamacija nervnih ćelija. Upravo se formiranje beta-amiloidnih plaka, koje predstavljaju depozicije (nakupine) beta-amiloidnog proteina, smatra ključnim momentom u nastanku Alchajmerove bolesti. Iz tog razloga, poznavanje metabolizma ovih struktura veoma je važno za shvatanje samog poremećaja i formiranja terapeutika.
Levo – prikaz nervnih ćelija (neurona) zdrave i obolele osobe, pojava amiloidnih plaka i skupina hiperfosforilisanog tau proteina;
Desno – prikaz izgleda zdravog mozga i mozga osobe u poodmakloj fazi bolesti
Izvor slike: (https://www.researchgate.net/profile/Arnold-Loof/publication/337715716/figure/fig3/AS:835194206560258@1576137224950/Major-pathological-hallmarks-of-AD-are-amyloid-plaques-and-neurofibrillary-tangles-B.jpg)
Povezanost cirkadijalnog ritma i Alchajmerove bolesti
Još ranije je uočeno da postoji dnevna oscilacija u količini beta-amiloidnog (Aβ42) proteina u cerebrospinalnoj tečnosti (tečnost koja okružuje mozak i kičmenu moždinu) zdravih osoba. Kod pacijenata obolelih od Alchajmerove bolesti dolazi do narušavanja navedenih dnevnih promena, što je dovelo do zaključka da bi mogla postojati veza između cirkadijalnog ritma i nastanka ove bolesti. Ali pre toga, treba objasniti ko, tj. šta reguliše varijacije u količini Aβ42 i tako sprečava nastanak plaka.
Jedan tip ćelija koje su deo našeg imunskog sistema jesu makrofagi. Ove ćelije pronalaze i uklanjaju neželjene i štetne supstance u tkivima, i to procesom koji se naziva fagocitoza. U nervnom sistemu, međutim, postoje makrofagima slične ćelije koje se označavaju kao mikroglija, i koje predstavljaju dominantnu aktivnu formu imunske odbrane u okviru centralnog nervnog sistema. Tako je ključni faktor u otklanjanju beta-amiloidnog proteina mikroglija, a u kasnijim stadijumima bolesti pridružuju joj se i periferni makrofagi. I u ovim procesima je cirkadijalni ritam glavni regulator, što je i eksperimentalno pokazano korišćenjem makrofaga izvedenih iz koštane srži i fluorescentno obeleženih Aβ42 čestica.
A – prikaz makrofaga fluorescentnom mikroskopijom;
C – oscilacija fagocitoze Aβ42 pod uticajem cirkadijalnog ritma
Izvor slike: (https://journals.plos.org/plosgenetics/article/figure/image?size=inline&id=10.1371/journal.pgen.1009994.g001)
Takođe, uočeno je i postojanje oscilacija u količini enzima koji učestvuju u putevima biosinteze određenih proteoglikana (proteina za koje su vezani polisaharidi), pa se u skladu sa tim menja i količina sintetisanih proteoglikana. Eksperimentalno je pokazano da je fagocitoza Aβ42 proteina od strane makrofaga najizraženija onda kada je količina proteoglikana na površini makrofaga najmanja. Na taj način je otkriveno da proteoglikani inhibiraju odstranjivanje Aβ42.
Oscilacija u količini dve vrste proteoglikana u makrofagima pod uticajem cirkadijalnog ritma
Izvor slike:(https://journals.plos.org/plosgenetics/article/figure/image?size=inline&id=10.1371/journal.pgen.1009994.g004)
Kako su svi dati procesi, od oscilacije u količini Aβ42, preko fagocitotske aktivnosti makrofaga, do promena u koncentraciji enzima metabolizma proteoglikana, uređeni cirkadijalnim ritmom, smatra se da njegovo remećenje može da dovede do pojave beta-amiloidnih plaka, a samim tim i do nastanka Alchajmerove bolesti. Zato se i u ovom slučaju ističe važnost redovnog i kvalitetnog spavanja.
Ipak, biće potrebna dodatna istraživanja kako bi se utvrdila precizna korelacija između navedenih procesa, što bi u budućnosti moglo biti od značaja za dizajniranje novih, uspešnijih lekova za tretiranje ove trenutno neizlečive bolesti.
Izvori:
- Clark, Gretchen T. et al. “Circadian Control Of Heparan Sulfate Levels Times Phagocytosis Of Amyloid Beta Aggregates”. PLOS Genetics, vol 18, no. 2, 2022, p. e1009994. Public Library Of Science (Plos), https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994. Accessed 5 Mar 2022.
