Mama, tata i još jedna mama?

Možda zvuči kao početak nekog romana naučne fantastike, ali istina je. Naučnici su uspeli da naprave bebu koja ima troje roditelja i tako spreče prenos smrtonosne nasledne bolesti upotrebom revolucionarne metode poznate pod nazivom „tehnika tri roditelja”.

Mitohondrije i njihova DNK

Mitohondrije su ćelijske organele poznate i kao „električne centrale ćelija” zbog svoje uloge u procesu ćelijskog disanja. Ono što izdvaja mitohondrije od većine ostalih organela je činjenica da poseduju sopstveni genom, mitohondrijsku DNK (mtDNK). Najčešće je u pitanju jedan ili više cirkularnih molekula DNK, koji mogu biti isti ili različiti. Pojava da se u mitohondrijama nalaze identični molekuli mtDNK naziva se homoplazmija. Usled velike stope mutabilnosti mtDNK, često može doći do spontanih mutacija u ovim molekulima. Ukoliko u jednom delu molekula mtDNK dođe do određenih promena, neće više svi molekuli mtDNK biti identični, pri čemu se ovo stanje naziva heteroplazmija. Možemo razlikovati intra- i interćelijsku heteroplazmiju, u zavisnosti od toga da li su razlike u mtDNK na nivou ćelije ili tkiva. Samim tim, u okviru jedne populacije ćelija ili tkiva, ćelije mogu, ali ne moraju posedovati mutirane molekule mtDNK.

Mitohondrijski genom

Izvor slike: https://dfzljdn9uc3pi.cloudfront.net

Mutacije mtDNK i mitohondrijske bolesti

Mutacije u molekulu mitohondrijske DNK rezultuju negativnim promenama u funkcionisanju ovih organela. Izmenjeni produkti gena mtDNK, enzimi elektron-transportnog lanca zaduženog za proces ćelijskog disanja, dovode do narušavanja energetskog metabolizma pogođenih ćelija, a posledično i celog organizma. Kako je u pitanju poremećaj proizvodnje energije, tkiva koja su najpodložnija ovom tipu mutacija su ona koja imaju najveće energetske potrebe, kao što su nervno i mišićno. Važna odlika mitohondrijskih bolesti je efekat praga, koji podrazumeva postojanje kritične količine mutiranih kopija mtDNK u mitohondriji, nefunkcionalnih organela u ćeliji ili ćelija u tkivu kako bi se simptomi bolesti ispoljili. Pored efekta praga, zanimljiva je i činjenica da se mutirane kopije mtDNK ne prenose na klasičan način kao što bi se prenosili jedarni geni, već se odlikuju mitotičkom segregacijom mutiranih molekula mtDNK. Do ovoga dolazi usled nasumičnog raspoređivanja mitohondrija prilikom ćelijskih deoba, pa je moguće da jedna ćerka ćelija nasledi veći udeo „zdravih” mitohondrija, dok se u drugoj nađe više mutiranih organela.

Mitotička segregacija mutiranih molekula mtDNK

Izvor slike: https://onlinelibrary.wiley.com

U najvećem broju slučajeva, pa i kod ljudi, mitohondrije se nasleđuju isključivo po majčinskoj liniji, pa su sve vaše mitohondrije poreklom od vaše majke. U slučaju da postoje mutirani molekuli mtDNK u ćelijama žene, velika je verovatnoća da će neko od njenih potomaka ispoljiti simptome mitohondrijskih bolesti, iako kod majke bolest nije prepoznata. Neki od primera ovakvih oboljenja su Leberova nasledna optička neuropatija, koja najpre pogađa očni nerv, i mioklonična epilepsija sa iskrzanim vlaknima, koja se karakteriše nekontrolisanim pokretima, mišićnom slabošću, gluvoćom i demencijom.

„Tehnika tri roditelja”

Donedavno je bilo nezamislivo sprečiti nastanak ovakvog tipa bolesti. Poslednjih godina razvijena je nova metoda vantelesne oplodnje kojom je moguće zaobići nasleđivanje nefunkcionalnih mitohondrija koje nosi majka. Naime, nukleus jajne ćelije majke sa mutiranim molekulima mtDNK transferuje se u jajnu ćeliju žene donora, „trećeg roditelja”, za čije mitohondrije je utvrđeno da ne nose štetne mutacije. Iz donorske jajne ćelije prethodno je odstranjeno jedro procesom enukleacije. Zatim se ovakva izmenjena jajna ćelija in vitro oplodi i implantira u uterus. Drugi pristup ovoj tehnici podrazumeva prenos jedra iz već oplođene jajne ćelije, zigota, ali rezultat je isti.

Bebe koje na ovakav način nastanu imaće DNK iz tri različita izvora – od majke, oca i iz mitohondrija žene donora. Iz tog razloga metoda je dobila ime „tehnika tri roditelja”. Postavlja se pitanje etičnosti ovakvog pristupa usled manipulacije embrionima i potencijalnih zloupotreba sličnih metoda u budućnosti. Ipak, ovaj pristup pruža nadu kada je u pitanju borba protiv naslednih bolesti koje smanjuju kvalitet života velikom delu ljudske populacije.

Izvori:

• Bernardino Gomes, T. M., Ng, Y. S., Pickett, S. J., Turnbull, D. M., & Vincent, A. E. (2021). Mitochondrial DNA disorders: From pathogenic variants to preventing transmission. Human Molecular Genetics. https://doi.org/10.1093/hmg/ddab156
• Farnezi, H. C. M., Goulart, A. C. X., Santos, A. dos, Ramos, M. G., & Penna, M. L. F. (2020). Three-parent babies: Mitochondrial replacement therapies. JBRA Assisted Reproduction, 24(2). https://doi.org/10.5935/1518-0557.20190086
• Mitalipov, S., & Wolf, D. P. (2014). Clinical and ethical implications of mitochondrial gene transfer. Trends in Endocrinology & Metabolism, 25(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tem.2013.09.001
• ‌‌Zeljić, K., Savić Veselinović, M., & Jelić, M. (2021). Genetika (pp. 183–193). Univerzitet u Beogradu – Biološki fakultet