Virusi koji leče
Većina ljudi viruse posmatra isključivo kao izazivače bolesti od kojih nemamo nikakvu korist. Međutim, danas je poznato da nisu svi virusi patogeni za ljude, a neki se čak svrstavaju među terapijske agense koji najviše obećavaju u lečenju oboljenja poput bakterijskih infekcija.
Poslednjih godina terapija bakteriofagima – virusima koji inficiraju bakterije, predstavlja polje koje se ubrzano razvija, ne samo zbog sve veće rezistencije na antibiotike, već i zbog mogućnosti da se terapija precizno prilagodi tako da uništava tačno određene vrste bakterija umesto da, kao antibiotici, istrebi čitave populacije, ne praveći razliku između štetnih i korisnih bakterija crevne flore.
Ilustrovani prikaz napada faga na bakteriju. Izvor:https://biovox.eu/app/uploads/2020/03/battling-antibiotic-resistance-are-we-ready-for-a-bacteriophage-revival-en.jpg
Šta su bakteriofagi?
Bakteriofagi, ili skraćeno fagi, predstavljaju obligatne parazite bakterija, što znači da mogu da inficiraju i da se razmnožavaju isključivo u bakterijskim ćelijama. Ovi virusi su ujedno i najbrojniji organizmi na Zemlji i opstaju u najrazličitijim sredinama, uključujući i crevni trakt čoveka. Svi bakteriofagi se u osnovi sastoje od nukleinske kiseline (DNK ili RNK) koja predstavlja nasledni materijal virusa i proteinskog omotača – kapsida.
Tipičan bakteriofag sastavljen je od ,,glave” kubičnog izgleda u kojoj je smeštena nukleinska kiselina, ,,vrata” koji predstavlja šuplju cevastu formaciju proteinske prirode i ,,repa” koji predstavlja produžetak vrata. Rep bakteriofaga je kontraktilan i završava se bazalnom pločom heksagonalnog oblika. Sa bazalne ploče radijalno polazi nekoliko izraštaja koji se nazivaju fibrili ili kukice. Njihova funkcija je da specifično prepoznaju bakterijsku ćeliju.
Tipična građa bakteriofaga.
Izvor: https://www.researchgate.net/profile/Nahla-Mansour-2/publication/320324824/figure/fig1/AS:549593886334976@1508044801515/Typical-bacteriophage-structure.png
Kako bakteriofagi deluju?
Bakteriofagi su efikasni protiv bakterija jer imaju sposobnost da se vežu za njih prepoznajući specifične molekule – receptore. Ovo predstavlja prvu fazu u procesu inficiranja, fazu adsorpcije koja je visoko specifična: određeni fag može da se veže samo za određenu bakterijsku vrstu, a ponekad čak i za određeni soj (genetičku varijantu) te vrste. Nakon adsorpcije sledi ubrizgavanje genetičkog materijala u ćeliju domaćina. Bakteriofage odlikuju dva osnovna tipa životnog ciklusa: litički i lizogeni.
U litičkom ciklusu, fagi razlažu bakterijsku DNK pomoću fagnih enzima i ubrzo započinju procesi udvajanja virusne DNK, prepisivanja informacionih RNK sa virusne DNK, kao i sinteza proteina. Na taj način se formiraju komponente novih faga. Na kraju ciklusa, fagi proizvode enzim endolizin koji razlaže peptidoglikan iz bakterijskog zida, što rezultuje pucanjem (lizom) bakterijske ćelije i oslobađanjem stotina novih faga. Druga mogućnost je lizogeni ciklus koji podrazumeva da se u zaraženoj bakteriji DNK faga inkorporiše u bakterijski hromozom, pri čemu nastaje profag. Profag obično ostaje u mirujućem stadijumu, ali delovanjem određenih spoljašnjih činilaca, fag može da se ,,probudi” i započne litički ciklus, uništavajući ćeliju domaćina.
Litički i lizogeni ciklus bakteriofaga. Izvor:
U terapiji fagima preferira se korišćenje bakterija koje ulaze isključivo u litički ciklus jer lizogeni ciklus često ne dovodi do smrti bakterije domaćina. Uz to, spajanje genoma bakteriofaga sa bakterijskim može da toj bakteriji stvori imunitet na infekciju novim fagima istog tipa. Međutim, uz pomoć genetičkog inženjeringa naučnici su uspeli da uklone sposobnost faga da inkorporišu svoj genetičkii materijal u bakterijsku DNK, što ih čini korisnim za lečenje. Ovako programirani fagi su 2017. godine uspešno izlečili infekciju rezistentnom bakterijom Mycobacterium abscessus kod petnaestogodišnje devojčice.
Prednosti i potencijalni nedostaci terapije fagima
Razlog zbog kog su fagi tako efikasni protiv bakterija, uključujući i one rezistentne na antibiotike, je taj što su, kao što je već pomenuto, specijalizovani da inficiraju tačno određenu vrstu ili soj bakterija. Međutim, ovo takođe znači da jedan fag neće ubiti sve sojeve bakterija koji izazivaju određenu bolest. Uz to, bakterije mogu da rapidno razviju rezistenciju na jedan tip bakteriofaga menjajući receptore na svojoj površini tako da fag ne može da ih prepozna. Rešenje za ovaj problem mogli bi biti tzv. ,,kokteli faga” koji sadrže kombinaciju različitih bakteriofaga kako bi proširili spektar dejstva na više bakterijskih sojeva. Ovo smanjuje šanse da bakterija postane rezistentna na sve fage u “koktelu”.
Još jedna stvar koja može zakomplikovati proces dizajniranja terapije fagima svakako je dobro poznati CRISPR sistem. CRISPR je zapravo prirodni odbrambeni sistem bakterija koji ih štiti od virusnih infekcija. Pomoću ovog sistema bakterija može postati rezistentna na određeni bakteriofag ako se ranije susrela sa sličnim tipom faga i razvila imunitet. Ali, bakteriofagi su, kao odgovor na to, razvili anti-CRISPR proteine koji mogu da neutrališu CRISPR sistem domaćina, što znači da bi takav fag i dalje mogao da bude efikasan u terapiji. Iako nemaju svi bakteriofagi odgovarajuće gene koji kodiraju anti-CRISPR proteine, genetičkim inženjeringom moguće je inkorporisati te gene u fage koji bi se koristili za terapiju u budućnosti.
Zaključak
S obzirom na to da antibiotska rezistencija svakim danom postaje sve učestalija, neophodno je da se pronađu efikasne alternative što pre. Istraživanja koja su trenutno u toku, kao i primeri uspešnog izlečenja bakterijskih infekcija pomoću bakteriofaga ukazuju na to da terapija fagima ima veliki potencijal i da će možda čak i u potpunosti zameniti antibiotike u budućnosti.
Izvori:
- https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/AAC.45.3.649-659.2001
- https://www.nature.com/articles/s41599-020-0478-4
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30763536/
- https://jidc.org/index.php/journal/article/view/24518621
- https://theconversation.com/antibiotic-resistance-scientists-are-reengineering-viruses-to-cure-bacterial-infections-127283
- https://www.healthline.com/health/phage-therapy
- https://www.nature.com/articles/s41591-019-0437-z
