Onkolitički virusi u terapiji kancera

Usled epidemiološke situacije koja je u proteklih godinu dana zadesila ceo svet, pojam „virus“ postao je jedan od najomraženijih izraza koje danas možete čuti u svakodnevnoj komunikaciji. Verovatno više nego ikada, među ljudima trenutno vladaju strah i zabrinutost koji su dodatno potkrepljeni nedovoljnim poznavanjem same biologije virusa. Da li je onda uloga virusa na našoj planeti isključivo negativna? Da li se možda veštom laboratorijskom manipulacijom i razvojem nauke i tehnologije priroda virusa može iskoristiti za dobrobit čovečanstva, odnosno svih drugih živih bića?

 

Šta znamo o virusima?

Virusi su obligatni intracelularni paraziti koji se mogu replicirati samo u odgovarajućim ćelijama domaćina, a od skoro 1.000.000 različitih vrsta virusa koje napadaju kičmenjake, približno 320.000 vrsta inficira sisarske ćelije. Genom virusa može biti u vidu jednolančane ili dvolančane DNK ili RNK, a ishod infekcije zavisi od patogene prirode virusa, imunog odgovora domaćina i efikasnosti virusne replikacije. Saznanja o molekularnim mehanizmima indukcije, odnosno suzbijanja imunog odgovora, kao i istraživanja o prirodi i osnovama litičkog ciklusa, dovela su do pojave velikog interesovanja za primenu virusa u lečenju mnogih bolesti kod ljudi.

 

Virusi kao saborci u borbi protiv karcinoma

Sposobnost virusa da sa velikom efikasnošću i selektivnošću ubijaju ćelije kancera, već nekoliko decenija podvrgnuta je brojnim naučnim studijama. 

 

Ilustracija onkolitičkog virusa

  

Onkolitički virusi direktno inficiraju i liziraju tumorsku ćeliju in situ, a poseduju i mogućnost pružanja dodatnih signala koji učestvuju u promociji antitumorskog imunog odgovora. Litički potencijal onkolitičkih virusa zavisi od vrste virusa, kao i osetljivosti ćelija karcinoma na različite oblike ćelijske smrti, poput apoptoze i nekroze. Iako onkolitički virusi mogu da uđu i u normalne ćelije domaćina, abnormalnosti u homeostazi i ćelijskoj signalizaciji koje su karakteristične za kancerogene ćelije, pružaju selektivnu prednost za virusnu replikaciju u njima. Antivirusni mehanizmi odgovorni za detekciju i uklanjanje virusnih čestica, takođe mogu biti narušeni u kancerogenim ćelijama. Primer je protein kinaza R (PKR) koja učestvuje u otklanjanju unutarćelijske virusne infekcije, a u čijem odsustvu u kancerogenom tkivu dolazi do znatnog povećanja virusne replikacije.

Mnogi virusi su predloženi za vektore u imunoterapiji onkolitičkim virusima, a na slici ispod prikazani su samo neki primeri koji se danas koriste. Osim prirodnih, koriste se i genetički modifikovani virusi, kod kojih je oslabljena patogenost, a poboljšane su ključne funkcije za tretiranje tumorskog tkiva.

 

Izvor izmenjene fotografije : Kaufman, H., Kohlhapp, F. & Zloza, A. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov 14, 642–662 (2015) 

Mehanizmi imunoterapije onkolitičkim virusima

U normalnim ćelijama postoje različiti signalni putevi koji omogoćavaju otkrivanje i uklanjanje virusnih partikula. Ovi putevi mogu biti stimulisani oslobađanjem posebnih proteina interferona (IFN), ili kroz unutarćelijske receptore (TLRs) koje aktiviraju virusni elementi. TLRs receptori se aktiviraju kao odgovor na prisustvo specifičnih molekularnih markera (PAMPs), karakterističnih za patogene bakterije i viruse. Kao odgovor na prisustvo virusnih elemenata, daljom signalnom kaskadom dolazi do aktivacije antivirusne mašinerije koja pojačava lokalno oslobađanje interferona.  Oni stimulišu aktivnost već pomenute protein kinaze R (PKR), koja prepoznaje virusni genom i druge virusne elemente, zaustavljajući sintezu ćelijskih proteina i izazivajući brzu ćelijsku smrt. Na taj način ćelija uklanja i virusne partikule.

 

Infekcija i liza tumorske ćelije onkolitičkim virusom

 

Iako mehanizmi preko kojih onkolitički virusi uklanjaju ćelije tumora nisu u potpunosti razjašnjeni, nauci je poznato da u ćelijama kancera ne dolazi do uklanjanja virusnih čestica, usled nepravilnosti u INF signalnom putu i PKR aktivnosti. Virusi, takođe, mogu upravljati različitim signalnim faktorima unutar ćelija kancera kako bi u potpunosti završili svoj životni ciklus. Nakon onkolitičke smrti ćelije, oslobađa se veliki broj virusnih čestica koje uništavaju preostalo tumorsko tkivo. Iz liziranih tumorskih ćelija oslobađaju se i tumor-spregnuti antigeni koji promovišu imuni odgovor i na tumorske ćelije koje su udaljene i koje nisu bile zahvaćene virusom. Zanimljvio je da se nakon onkolize oslobađaju i virusni PAMPs, ali i signalni molekuli koji utiču na sazrevanje antigen-prezentujućih ćelija, čime dodatno doprinose imuniloškoj aktivnosti u borbi protiv kancerogenih ćelija.

Razvoj primene onkolitičkih virusa u terapiji karcinoma

Glavni fokus istraživanja onkolitičkih virusa dugo je bio na njihovoj identifikaciji, a  primena genetičkog inženjeringa na njima bazirala se na dizajniranju veće selektivnosti za replikaciju u tumorskim ćelijama. U poslednjih nekoliko godina, intenzivnije se radi na razumevanju i eventualnom poboljšanju spregnutosti onkolitičke infekcije i aktivacije imunog odgovora domaćina. Unapređivanje tehnika imunoterapije onkolitičkim virusima, kao i bolje razumevanje molekularne genetike i imunologije tumora,  mogli bi da dovedu do revolucije u lečenju onkoloških pacijenata.

 

Izvori:

• Fukuhara, H., Ino, Y., & Todo, T. (2016). Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Science, 107(10), 1373–1379. doi:10.1111/cas.13027  
• Kaufman, H., Kohlhapp, F. & Zloza, A. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov 14, 642–662 (2015)
• Lawler, S. E., Speranza, M.-C., Cho, C.-F., & Chiocca, E. A. (2017). Oncolytic Viruses in Cancer Treatment. JAMA Oncology, 3(6), 841. doi:10.1001/jamaoncol.2016.2064